Para que serve o suplemento NMN?

O que é o dinucleotídeo de adenina nicotinamida (NAD +)?

NAD + é uma coenzima essencial necessária para a vida e as funções celulares. As enzimas são catalisadores que tornam possíveis as reações bioquímicas. As coenzimas são moléculas "auxiliares" de que as enzimas precisam para funcionar. 

O que o NAD + faz?

O NAD + é a molécula mais abundante do corpo além da água e, sem ela, um organismo morreria. O NAD + é usado por muitas proteínas em todo o corpo, como as sirtuínas, que reparam o DNA danificado. Também é importante para as mitocôndrias, que são as usinas de força da célula e geram a energia química que nosso corpo usa.

NAD + funciona como uma coenzima na mitocôndria

O NAD + desempenha um papel especialmente ativo em processos metabólicos, como a glicólise, o ciclo do TCA (também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo do ácido cítrico) e a cadeia de transporte de elétrons, que ocorre em nossas mitocôndrias e é como obtemos energia celular.

Em seu papel de ligante, o NAD + se liga a enzimas e transfere elétrons entre as moléculas. Os elétrons são a base atômica da energia celular e, ao transferi-los de uma molécula para outra, o NAD + atua por meio de um mecanismo celular semelhante ao de recarregar uma bateria. Uma bateria se esgota quando os elétrons são gastos para fornecer energia. Esses elétrons não podem retornar ao seu ponto de partida sem um impulso. Nas células, o NAD + atua como esse impulsionador. Dessa forma, o NAD + pode diminuir ou aumentar a atividade enzimática, a expressão gênica e a sinalização celular. 

NAD + ajuda a controlar danos ao DNA

À medida que os organismos envelhecem, eles acumulam danos ao DNA devido a fatores ambientais, como radiação, poluição e replicação imprecisa do DNA. De acordo com a teoria atual do envelhecimento, o acúmulo de danos ao DNA é a principal causa do envelhecimento. Quase todas as células contêm a 'maquinaria molecular' para reparar esse dano. Esta máquina consome NAD + e moléculas de energia. Portanto, o dano excessivo ao DNA pode drenar recursos celulares valiosos.

Uma importante proteína de reparo de DNA, PARP (Poly (ADP-ribose) polimerase), depende do NAD + para funcionar. Os indivíduos mais velhos apresentam níveis reduzidos de NAD + . O acúmulo de danos ao DNA como resultado do processo normal de envelhecimento leva ao aumento de PARP, que causa diminuição da concentração de NAD +. Esta depleção é exacerbada por qualquer dano adicional ao DNA na mitocôndria.

PARP1 é o 'intermediário' da reparação de DNA

Esquema de como PARP1 ajuda a reparar DNA danificado

Como o NAD + afeta a atividade dos Sirtuins (os genes da longevidade)?

Os recém-descobertos sirtuins, também conhecidos como “guardiões dos genes”, desempenham um papel vital na manutenção da saúde celular. As sirtuínas são uma família de enzimas que participam das respostas ao estresse celular e do reparo de danos. Eles também estão envolvidos na secreção de insulina e nos processos de envelhecimento e nas condições de saúde relacionadas ao envelhecimento, como doenças neurodegenerativas e diabetes. A ativação de sirtuins requer NAD +. 

Como David Sinclair, um geneticista de Harvard e pesquisador do NAD, diz que perdemos NAD + à medida que envelhecemos "e o declínio resultante na atividade da sirtuína é considerado um dos principais motivos pelos quais nossos corpos desenvolvem doenças quando somos velhos, mas não quando somos jovens". Ele acredita que aumentar os níveis de NAD + naturalmente durante o envelhecimento pode retardar ou reverter certos processos de envelhecimento.

Por que devemos nos preocupar com o NAD +

Desde a descoberta do NAD + em 1906, a molécula tem estado no radar dos cientistas por sua abundância no corpo e seu papel crucial nas vias moleculares que mantêm nosso corpo funcionando. Em estudos com animais, o aumento dos níveis de NAD + no corpo mostrou resultados promissores em campos de pesquisa, como metabólitos e doenças relacionadas à idade, e até mostrou algumas propriedades anti-envelhecimento. Doenças relacionadas à idade, como diabetes, doenças cardiovasculares, neurodegeneração e diminuições gerais do sistema imunológico.

O NMN pode ajudar a combater o COVID-19

Enquanto a COVID-19 varria as cidades com doenças semelhantes à pneumonia, infectando milhões de pessoas em todo o mundo, os cientistas estão em busca de uma cura segura e eficaz. Os gerontologistas, cientistas que estudam a biologia do envelhecimento, acreditam que as terapêuticas que visam o envelhecimento podem fornecer um novo ângulo para enfrentar a pandemia.

As estatísticas mostraram que o COVID-19 infecta desproporcionalmente adultos mais velhos. Cerca de 13,4 por cento  dos pacientes com 80 anos ou mais morrem de COVID-19, em comparação com 1,25 por cento e 0,06 por cento daqueles em seus 50 e 20 anos. Um estudo recente da Universidade de Oxford que analisou 17,4 milhões de adultos no Reino Unido mostrou que a idade é o fator de risco mais substancial associado à morte por COVID-19. Outros fatores de risco incluem ser do sexo masculino, diabetes não controlada e asma grave.

Dada a natureza gerolávica - prejudicial aos idosos - do vírus, alguns gerontologistas afirmam que tratar o “envelhecimento” pode ser uma solução de longo prazo para defender os idosos da COVID-19 e de outras doenças infecciosas futuras. Embora mais estudos precisem ser feitos,  um estudo recente  listou agentes estimuladores de NAD +, como NMN e NR, como um dos tratamentos potenciais. Outros cientistas também  levantaram  a hipótese de que os adultos mais velhos podem se beneficiar dos efeitos de longevidade do NAD + e prevenir a superativação mortal das respostas imunológicas chamadas de tempestade de citocinas, na qual o corpo ataca suas células em vez do vírus.

A célula usa NAD + durante a luta contra o coronavírus, enfraquecendo nosso corpo, de acordo com um estudo recente que não foi revisado por pares. NAD + é essencial para a defesa imunológica inata contra vírus. Os pesquisadores do estudo estão tentando avaliar se os reforços NAD + podem ajudar os humanos a vencer a pandemia.

Enquanto os cientistas estão no laboratório correndo para encontrar uma cura para o COVID-19, os médicos na linha de frente, sem opções, recorrem a técnicas inovadoras. Como último recurso para tratar seus pacientes, o médico Robert Huizenga, do Cedars Sinai Medical Center, administrou ao paciente um coquetel NMN infundido com reforços como zinco para acalmar a tempestade de citocinas provocada pelo COVID-19. O coquetel NMN reduziu os níveis de febre e inflamação dos pacientes em 12 horas.

Durante a pandemia, o NMN está recebendo cada vez mais atenção por seu papel na manutenção do equilíbrio do sistema imunológico, o que pode ser um possível tratamento para a tempestade de citocinas causada pelo coronavírus. Com os estudos preliminares mostrando alguns resultados positivos, embora não seja uma cura garantida, muitos cientistas e médicos acreditam que vale a pena investigar o efeito do reforço de NAD + no COVID-19.

Envelhecimento

NAD + é o combustível que ajuda as sirtuínas a manter a integridade do genoma e promover o reparo do DNA . Como um carro não pode dirigir sem combustível, a ativação dos sirtuins requer NAD +. Os resultados de estudos com animais mostraram que o aumento do nível de NAD + no corpo ativa as sirtuínas e aumenta a longevidade de leveduras, vermes e camundongos. Embora os estudos em animais tenham mostrado resultados promissores em propriedades anti-envelhecimento, os cientistas ainda estão estudando como esses resultados podem ser traduzidos para os humanos.

Doenças Metabólicas

NAD + é uma das chaves para manter as funções mitocondriais saudáveis e a produção de energia estável. Uma dieta rica em gordura e envelhecida reduz o nível de NAD + no corpo. Estudos demonstraram que tomar reforços de NAD + pode aliviar o ganho de peso associado à dieta e à idade em camundongos e melhorar sua capacidade de exercício, mesmo em camundongos idosos. Outros estudos até reverteram o efeito do diabetes em camundongos fêmeas, mostrando novas estratégias para combater distúrbios metabólicos, como a obesidade.

Função Cardíaca

Aumentar os níveis de NAD + protege o coração e melhora as funções cardíacas. A pressão arterial elevada pode causar um coração dilatado e artérias bloqueadas que levam a derrames. Em camundongos, os reforçadores de NAD + têm reabastecido os níveis de NAD + no coração e evitado lesões no coração causadas por falta de fluxo sanguíneo. Outros estudos demonstraram que os reforços NAD + podem proteger os ratos do aumento anormal do coração.

Neurodegeneração

Em ratos com Alzheimer, o aumento do nível de NAD + pode diminuir o acúmulo de proteína que interrompe a comunicação celular no cérebro para aumentar a função cognitiva . Aumentar os níveis de NAD + também evita que as células cerebrais morram quando há fluxo sanguíneo insuficiente para o cérebro. Muitos estudos em modelos animais apresentam novas perspectivas de ajudar o cérebro a envelhecer de maneira saudável, defendendo-se contra a neurodegeneração e melhorando a memória .

Sistema imunológico

À medida que os adultos envelhecem, o sistema imunológico declina, as pessoas ficam doentes com mais facilidade e fica mais difícil para as pessoas se recuperarem de doenças como a gripe sazonal ou mesmo o COVID-19 . Estudos recentes sugeriram que os níveis de NAD + desempenham um papel importante na regulação da inflamação e sobrevivência celular durante a resposta imunológica e envelhecimento. O estudo ressaltou o potencial terapêutico do NAD + para disfunção imunológica.

Como o corpo produz o dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD +)?

Nossos corpos produzem NAD + naturalmente a partir de componentes menores ou precursores. Pense neles como a matéria-prima do NAD +. Existem cinco precursores principais que ocorrem no corpo: triptofano, nicotinamida (Nam), ácido nicotínico (NA ou niacina), ribosídeo de nicotinamida (NR) e mononucleotídeo de nicotinamida (NMN). Destes, NMN representa uma das etapas finais da síntese de NAD +. 

Todos esses precursores podem vir da dieta. Nam, NA e NR são todas formas de vitamina B3, um nutriente importante. Uma vez no corpo, nossas células podem sintetizar NAD + por várias vias diferentes. Uma via bioquímica é equivalente a uma linha de produção de uma fábrica. No caso do NAD +, várias linhas de produção levam ao mesmo produto.

A primeira dessas vias é chamada de via de novo. De novo é uma expressão latina que equivale a “do zero”. A via de novo começa com o mais antigo dos precursores NAD +, o triptofano, e aumenta a partir daí. 

A segunda via é chamada de via de resgate. A via de resgate é semelhante à reciclagem, na medida em que cria NAD + a partir dos produtos de degradação de NAD +. Todas as proteínas do corpo precisam ser degradadas regularmente para evitar que se acumulem em níveis prejudiciais à saúde. Como parte desse ciclo de produção e degradação, as enzimas pegam alguns dos resultados da degradação de uma proteína e os colocam de volta na linha de produção dessa mesma proteína. 

Biossíntese de NAD + de NMN

Como o NMN é sintetizado no corpo?

NMN é produzido a partir de vitaminas B no corpo. A enzima responsável por fazer NMN no corpo é chamada de nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT). O NAMPT liga a nicotinamida (uma vitamina B ₃ ) a um fosfato de açúcar denominado PRPP (5'-fosforibosil-1-pirofosfato). NMN também pode ser feito de 'ribosídeo de nicotinamida' (NR) através da adição de um grupo fosfato. 

'NAMPT' é a enzima limitante da taxa na produção de NAD +. Isso significa que níveis mais baixos de NAMPT causam diminuição na produção de NMN, resultando em níveis menores de NAD +. Adicionar moléculas precursoras como NMN também pode acelerar a produção de NAD +. 

Métodos para aumentar os níveis de NAD +

Foi demonstrado que o jejum ou redução da ingestão de calorias, mais conhecido como restrição calórica, aumenta os níveis de NAD + e a atividade da sirtuína. Em camundongos, o aumento da atividade de NAD + e sirtuína devido à restrição calórica demonstrou retardar o processo de envelhecimento. Embora o NAD + esteja presente em alguns alimentos, as concentrações são muito baixas para afetar as concentrações intracelulares. Tomar certos suplementos, como NMN, demonstrou aumentar os níveis de NAD +.

Suplemento NAD como NMN

As concentrações intracelulares de NAD + diminuem com o envelhecimento à medida que as funções celulares normais esgotam os suprimentos de NAD + ao longo do tempo. Acredita-se que os níveis saudáveis ​​de NAD + sejam restaurados pela suplementação com precursores de NAD +. De acordo com a pesquisa, precursores como NMN e ribosídeo de nicotinamida (NR) são vistos como suplementos da produção de NAD +, aumentando as concentrações de NAD +. David Sinclair, um pesquisador do NAD + de Harvard, diz: “Alimentar ou administrar o NAD + diretamente aos organismos não é uma opção prática. A molécula NAD + não pode atravessar prontamente as membranas celulares para entrar nas células e, portanto, não estaria disponível para afetar positivamente o metabolismo. Em vez disso, as moléculas precursoras de NAD + devem ser usadas para aumentar os níveis biodisponíveis de NAD +. ” Isso significa que o NAD + não pode ser usado como suplemento direto, porque não é facilmente absorvido. Os precursores NAD + são mais facilmente absorvidos do que NAD + e são suplementos mais eficazes. 

Como os suplementos NMN são absorvidos e distribuídos por todo o corpo?

 O NMN parece ser absorvido pelas células por meio de um transportador molecular embutido na superfície da célula. Por ser menor que o NAD +, a molécula de NMN pode ser absorvida com mais eficiência pelas células. O NAD + não pode entrar facilmente no corpo devido à barreira apresentada pela membrana celular. A membrana tem um espaço sem água que impede a entrada de íons, moléculas polares e moléculas grandes sem o uso de transportadores. Antigamente, pensava-se que o NMN deveria ser alterado antes de entrar nas células, mas novas evidências sugerem que ele pode entrar nas células diretamente por meio de um transportador específico do NMN na membrana celular.

Além disso, as injeções de NMN resultam em NAD + aumentado em muitas regiões do corpo, incluindo o pâncreas, tecido adiposo, coração, músculo esquelético, rins, testículos, olhos e vasos sanguíneos. A administração oral de NMN em camundongos aumenta o NAD + no fígado em 15 minutos .

NMN é rapidamente convertido em NAD +

Efeitos colaterais e segurança do NMN

O NMN é considerado seguro em animais e os resultados são promissores o suficiente para que os ensaios clínicos em humanos tenham começado . Esta molécula é amplamente considerada segura e não tóxica , mesmo em altas concentrações em camundongos e em um estudo com humanos. A administração oral de longo prazo (um ano) em camundongos não tem efeitos tóxicos. O primeiro ensaio clínico em humanos foi concluído e as evidências apoiam a ideia de que não é tóxico em doses únicas. 

Embora um estudo com homens japoneses publicado em novembro de 2019 tenha observado que os indivíduos tinham níveis aumentados de bilirrubina no sangue após a administração de NMN, esses níveis permaneceram dentro da faixa normal. Estudos futuros devem se concentrar na segurança e eficácia de uso em longo prazo. NMN não está associado a nenhum outro efeito colateral conhecido .

A História do NMN e NAD +

O dinucleotídeo de adenina nicotinamida, ou NAD, para abreviar, é uma das moléculas mais importantes e versáteis do corpo. Por ser fundamental para fornecer energia às células, quase não há processo biológico que não exija NAD. Como resultado disso, o NAD é o foco de ampla pesquisa biológica.

Em 1906, Arthur Harden e William John Young descobriram um “fator” no líquido extraído da levedura de cerveja que potencializava a fermentação do açúcar em álcool. Esse “fator”, chamado de “coferment” na época, acabou sendo NAD. 

Harden, junto com Hans von Euler-Chelpin, continuou a desvendar os mistérios da fermentação. Eles receberam o Prêmio Nobel em 1929 por desenvolver uma compreensão detalhada desses processos, incluindo a forma química e as propriedades do que logo seria conhecido como NAD.  

A história do NAD se expandiu na década de 1930, sob a orientação de Otto Warburg, outro ganhador do Nobel, que descobriu o papel central do NAD em facilitar muitas reações bioquímicas. Warburg descobriu que o NAD serve como uma espécie de retransmissor biológico para os elétrons. 

A transferência de elétrons de uma molécula para outra, serve como base para a energia necessária para realizar todas as reações bioquímicas. 

Em 1937, Conrad Elvehjem e colegas da Universidade de Wisconsin, em Madison, descobriram que a suplementação de NAD + curava cães de pelagra , ou "Língua Negra". Em humanos, a pelagra causa uma série de sintomas, incluindo diarreia, demência e feridas na boca. Ela decorre de uma deficiência de niacina e agora é tratada regularmente com nicotinamida, um dos precursores do NMN. 

A pesquisa de Arthur Kornberg sobre NAD + ao longo dos anos 40 e 50 foi fundamental para levá-lo a descobrir os princípios por trás da replicação do DNA e da transcrição do RNA, dois processos vitais para a vida. 

Em 1958, Jack Preiss e Philip Handler descobriram as três etapas bioquímicas , pelas quais o ácido nicotínico é convertido em NAD. Essa série de etapas, chamada de caminho, é conhecida hoje como Caminho Preiss-Handler.

Em 1963, Chambon, Weill e Mandel relataram que o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) fornecia a energia necessária para ativar uma importante enzima nuclear . Essa descoberta abriu caminho para uma série de descobertas notáveis ​​sobre um tipo de proteína chamada PARP. PARPs desempenham papéis cruciais na reparação de danos ao DNA, regulando a morte celular e cuja atividade está associada a mudanças na expectativa de vida.

Em 1976, Rechsteiner e seus colegas encontraram evidências convincentes de que o NAD + parecia ter "alguma outra função importante" nas células de mamíferos, além de seu papel bioquímico clássico como uma molécula de transferência de energia. 

Essa descoberta possibilitou que Leonard Guarente e seus colegas descobrissem que proteínas chamadas sirtuínas usam NAD para estender a vida, mantendo diferencialmente alguns genes “silenciosos”. 

Desde então, cresceu o interesse em NAD e seus intermediários, NMN e NR, por seu potencial para melhorar uma série de questões de saúde relacionadas à idade. 

O futuro do mononucleotídeo de nicotinamida

Com as promissoras propriedades terapêuticas que o NMN demonstrou em estudos com animais, os pesquisadores buscam entender como essa molécula funciona no corpo humano. Um ensaio clínico recente no Japão demonstrou que a molécula é segura e bem tolerada na dosagem usada. Mais estudos e testes em humanos estão a caminho. É uma molécula fascinante e versátil, com a qual ainda temos muito que aprender. 

Referência e Créditos:

https://www.nmn.com/precursors/what-is-nmn